Sara Kenda, mag. farm., spec.
Nesteroidni antirevmatki (NSAR) so skupina zdravil, ki delujejo protibolečinsko, protivnetno in antipiretično. V vsakdanji klinični praksi se pogosto uporabljajo, saj so učinkoviti pri zdravljenju bolečine, predvsem vnetne (1,2). Pogosto se z njimi zaradi dobrega antipiretičnega učinka srečamo že v otroštvu, pri čemer velja omeniti, da acetilsalicilna kislina za otroke ni primerna, ker obstaja tveganje za razvoj Reyevega sindroma (3). Uporaba NSAR je lahko povezana z neželenimi učinki na srčno-žilni, cerebrovaskularni in gastrointestinalni sistem, na ledvice, jetra in drugo. Dejavniki tveganja za pojav neželenih učinkov so visoki odmerki NSAR, daljši čas trajanja zdravljenja z NSAR, interakcije med NSAR in drugimi zdravili ter pridružene bolezni (1,2). Zavedati se je potrebno, da analgetični in antipiretični učinek nastopita hitro, medtem ko je za ustrezen protivnetni učinek potreben daljši čas jemanja NSAR (4). V klinični praksi se z uporabo NSAR pogosto srečujemo in prav zato je pomembno, da znanje pogosto osvežujemo in nadgrajujemo ter s tem koristimo našim pacientom.
Mehanizem delovanja NSAR obsega zaviranje delovanja dveh izoform ciklooksigenaze, encimov COX-1 in COX-2 (2,5). Encim COX-1 je udeležen v sintezi homeostatskih prostaglandinov, ki vzdržujejo normalno želodčno sluznico in elektrolitsko ravnotežje. Prisoten je v prebavilih, ledvicah in trombocitih. Prostaglandini v prebavilih imajo protisekrecijsko in zaščitno vlogo, v ledvicah pa vplivajo na vazodilatatorne prostaglandine, ki ohranjajo glomerulno filtracijo tudi v pogojih sistemske vazokonstrikcije. Trombociti preko sebi lastnega encima COX-1 izločajo tromboksan A2. Encim COX-2 nastaja predvsem v patoloških pogojih vnetja v celicah in tkivih. Odgovoren je za nastanek prostaglandina E2, ki je najpomembnejši posrednik vnetja. Poleg tega je vpleten v izločanje renina in je pomemben pri ohranjanju ledvične funckije z vazodilatatornimi prostaglandini. Varnostni profil posameznih NSAR je posledica selektivnosti za encima COX-1 ali COX-2 (6). Spodnja slika prikazuje selektivnost posameznih NSAR za encim COX-1 in COX-2 (7).
Slika 1: Selektivnost posameznih NSAR za encim COX-1 in COX-2 (7)
Neselektivni NSAR niso selektivni za COX-1 ali COX-2 in so široko uporabljena zdravila. Najpogosteje jih uporabljamo v analgetične namene, imajo pa tudi antipiretične in protivnetne učinke. Razvrščanje NSAR med neselektivne se v različni literaturi razlikuje (1,7), v prispevku so med neselektivne NSAR vključeni vsi NSAR, ki niso koksibi, acetilsalicilna kislina ali metamizol.
3.1.1 DERIVATI OCETNE KISLINE IN SORODNE UČINKOVINE
Običajno se uporablja za zdravljenje napadov putike in glavobolov. Ima močne inhibitorne učinke na sintezo prostaglandinov v ledvicah ter v primerjavi z drugimi NSAR nekaj več neželenih učinkov na centralni živčni sistem (1).
Ker je diklofenak bolj selektiven za COX-2 lahko pričakujemo več neželenih učinkov na srčno-žilni sistem (7). Na tržišču imamo natrijev diklofenakat, v določenih pripravkih so kombinirane gastrorezistentne pelete s hitrim in podaljšanim sproščanjem, kar omogoča hiter nastop učinka ter hkrati podaljšan čas delovanja (8).
Ketorolak se uporablja za zdravljenje pooperativne bolečine in se uporablja v bolnišnicah. Njegova uporaba naj ne bi presegala dveh dni (9).
3.1.2 OKSIKAMI (MELOKSIKAM)
Učinek meloksikama je dolg, zato je primeren za zdravljenje kronične bolečine. Pri tem se je potrebno zavedati, da je za nastop učinka potreben daljši čas, zato ni zdravilo izbora za zdravljenje akutne bolečine. V nizkih dnevnih odmerkih (7,5 mg) ima minimalni učinek na delovanje trombocitov (1).
3.1.3 DERIVATI PROPIONSKE KISLINE
Naproksen je široko uporaben NSAR, ki naj bi bil tudi v višjih odmerkih s stališča srčno-žilne varnosti bolj varen od ostalih NSAR (1). Na tržišču najdemo naproksen v obliki natrijeve soli ali v obliki proste kisline. V nižjih odmerkih ga lahko kupimo tudi brez recepta (8).
Čas delovanja ibuprofena je še malce krajši od naproksena (1). V nizkih odmerkih ga lahko kupimo brez recepta. Na recept imamo na voljo ibuprofen s hitrim in podaljšanim delovanjem (8).
Zaradi visoke selektivnosti ketoprofena za COX-1 le-ta povzroča več neželenih učinkov na prebavilih (7).
Koksibi ali COX-2 zaviralci so selektivni zaviralci COX-2. Razvili so jih v zgodnjih 90-ih, ker so ugotovili, da s tem lahko skoraj izničijo neželene učinke na prebavni sistem. Izoforma COX-2 se pojavlja pri vnetjih in je vključena v proizvodnjo mediatorjev vnetja. COX-2 se izraža v možganih, ledvicah, kosteh in najverjetneje tudi v ženskem reproduktivnem sistemu. Glavni prednosti pri uporabi koksibov sta manjša toksičnost za gastrointestinalni trakt ter minimalni učinek na zaviranje trombocitov. Prav tako imajo koksibi manjše tveganje za pojav bronhokonstrikcije in povišanega krvnega tlaka. Ne glede na naštete prednosti je pri uporabi potrebna previdnost, saj imajo dokazano visoko srčno-žilno tveganje ter tveganje za poškodbe ledvic (1).
3.2.1 CELEKOKSIB
3.2.2 ETORIKOKSIB
Poleg analgetičnih, antipiretičnih in protivnetnih učinkov ima acetilsalicilna kislina tudi antiagregacijske učinke. V nizkih odmerkih deluje zaviralno na encim COX-1 in se uporablja v antiagregacijske namene. V odmerkih med 650 mg in 4 g dnevno poleg encima COX-1 zavira tudi encim COX-2 in ima analgetične in antipiretične učinke. V visokih odmerkih med 4 in 8 g dnevno ima dober protivnetni učinek, ki pa je omejen s pojavom neželenih učinkov (2,10). Pacientom, ki prejemajo acetilsalicilno kislino v preventivne namene zaradi srčno-žilnih bolezni se dodatno jemanje višjih odmerkov acetilsalicilne kisline ob bolečini odsvetuje (2).
Metamizol ima analgetično, antipiretično, protivnetno in spazmolitično delovanje. Mehanizem delovanja metamizola ni dobro poznan, njegovi učinki so posledica centralnega in perifernega delovanja. V centralnem živčevju zmanjšuje občutek bolečine in zavira možgansko ciklooksigenazo, periferno pa zavira nastajanje prostaglandinov (2,8). Glavni problem varnosti metamizola so njegovi pomanjkljivi podatki o varnosti. Najresnejši neželeni učinek je agranulocitoza, za katero pa kljub veliki uporabi metamizola v praksi nimamo občutka, da se pojavlja. Če upoštevamo literaturo ki je na voljo, ugotavljamo, da je med posameznimi raziskavami velika razlika v pojavnosti agranulocitoze; od enega bolnika med 1431 vključenim, pa do 9 primerov pri milijonu bolnikov letno (2,11). V praksi med neželenimi učinki najpogosteje opazimo hipotenzijo, ki se pojavi po intravenskem dajanju metamizola (2,8). Zaradi pomanjkljivih podatkov o dolgoročni varnosti je metamizol ustrezno zdravilo za uporabo krajši čas, predvsem v primeru zdravljenja pooperativne bolečine (2,11). Metamizol poveča tveganje za krvavitve, zato je pri sočasnem zdravljenju z antiagregacijskimi in antikoagulantnimi zdravili potrebna previdnost (2,12).
Hitrost nastopa analgetičnega učinka posameznega NSAR je odvisna od:
Zdravilo lahko v telo vnesemo na različne načine. Najpogosteje in najraje se poslužujemo peroralnega vnosa zdravila oz. vnosa skozi usta. Peroralni NSAR so na voljo v obliki kapsul, tablet in peroralnih suspenzij (8). Vsa zdravila, ki jih vnesemo v telo peroralno, zapadejo metabolizmu prvega prehoda, kar lahko izdatno zniža njihovo biološko uporabnost. Različne oblike zdravil (npr. gastrorezistentne kapsule, tablete s podaljšanim sproščanjem, filmsko obložene tablete itd.) imajo različne lastnosti in posledično drugačen profil sproščanja učinkovine ter drugačen čas nastopa učinka. Rektalnih farmacevtskih oblik se poslužujemo v primeru kontraindikacij za peroralni vnos ali drugih stanj, ki nam omogočajo učinkovito in varno peroralno zdravljenje (npr. bruhanje). Učinek rektalnih farmacevtskih oblik je dokaj hiter, saj se zdravilo iz mesta aplikacije absorbira direktno v sistemski krvni obtok. Parenteralnih farmacevtskih oblik se običajno poslužujemo v bolnišnicah in so večinoma namenjena pooperativnemu zdravljenju, pogosto pa se uporabljajo tudi intramuskularno. Poleg naštetih velja omeniti še dermalne farmacevtske oblike NSAR. Nekateri NSAR so namreč dostopni tudi v obliki gelov, ki se topikalno nanašajo na obolela mesta, sistemska absorpcija je v tem primeru minimalna (1,4,8).
Za lažjo predstavo o gibanju koncentracij učinkovin v krvi po peroralnem zaužitju je na spodnji sliki prikazana koncentracija učinkovine v odvisnosti od časa v primeru kratkodelujočega paracetamola in dolgodelujočega paracetamola (13).
Slika 2: Prikaz gibanja koncentracije učinkovine v krvi v primeru kratkodelujočega paracetamola in dolgodelujočega paracetamola (13)
Na sliki 3 je prikazano gibanje koncentracije ibuprofena v primeru 5–7 minutne intravenske injekcije ter peroralnega zaužitja enake koncentracije ibuprofena (14)
Slika 3: Prikaz gibanja koncentracije ibuprofena v primeru intravenske injekcije in peroralne aplikacije (14)
Zdravilne učinkovine se med seboj razlikujejo, zato se razlikuje tudi čas za nastop učinka. Obenem se v zdravilu ena učinkovina lahko nahaja v obliki soli ali kot prosta kislina ali baza; tudi od tega je odvisna hitrost učinka (4). Na primer, naproksen v obliki kisline doseže najvišje plazemske koncentracije po 2–4 urah, medtem ko naproksen v obliki natrijeve soli doseže najvišje plazemske koncentracije že po 1–2 urah (8). Sočasno jemanje hrane in zdravil lahko vpliva tako na zmanjšanje najvišje plazemske koncentracije kot na podaljšanje časa za doseganje učinka. Pri NSAR, ki so prisotni na slovenskem tržišču se plazemska koncentracija ob jemanju s hrano ne zniža toliko, da bi bilo to klinično pomembno in bi se izrazilo kot zmanjšan učinek zdravila, lahko pa pride do zakasnelega učinka delovanja. Na zapozneli učinek hrana najbolj vpliva pri meloksikamu, etorikoksibu in ketoprofenu (4,8).
V preglednici 1 so prikazani okvirni časi nastopa najvišje plazemske koncentracije učinkovine za različne NSAR (8).
Preglednica 1: Prikaz časa nastopa najvišje plazemske koncentracije NSAR po učinkovinah
(8)
Zaradi vseh naštetih lastnosti zdravil z NSAR so tudi odmerki posameznih NSAR lahko zelo različni. Najvišje dovoljene enkratne in dnevne odmerke posameznih NSAR dodajam v preglednici 2 (8).
Preglednica 2: Najvišji enkratni in najvišji dnevni odmerki NSAR po skupinah in načinih aplikacije
*per os = peroralno
+i.v. = intravensko
#i.m. = intramuskularno
'rekt. = rektalno
(8)
Gastrointestninalni neželeni učinki NSAR obsegajo razjede v prebavilih, krvavitve, dispepsijo, slabost, bruhanje, diarejo in zaprtje (1,2). Glavni mehanizem pojava neželenih učinkov v gastrointestinalnem traktu je inhibicija sinteze prostagladinov, ki imajo zaščitne učinke na sluznico, v določeni meri pa lahko neželene učinke poslabša še lokalno draženje. Z uporabo gastrorezistentnih tablet, jemanjem NSAR po jedi ali uporabo drugih poti dajanja (npr. intravensko, rektalno, itd.) se neželenim učinkov na gastrointestinalni trakt ne moremo izogniti (2,15). Dejavniki tveganja za gastrointestinalne neželene učinke so: starost > 65 let, visoki odmerki NSAR, ulkus brez zapletov v preteklosti, sočasno zdravljenje z acetilsalicilno kislino, kortikosteroidi ali antikoagulanti. Glede na dejavnike tveganja, tveganje za neželene učinke NSAR v prebavilih delimo v tri skupine, in sicer: veliko tveganje (ulkus z zapleti v preteklosti ali več kot 2 dejavnika tveganja), zmerno tveganje (1-2 dejavnika tveganja) in majhno tveganje (brez dejavnikov tveganja). V primeru velikega in zmernega tveganje za pojav neželenih učinkov bolniku sočasno predpišemo inhibitor protonske črpalke (2,16). S stališča gastrointestinlane varnosti so varnejši NSAR, ki so bolj selektivni za encim COX-2 (2,15).
V smislu srčno-žilnega tveganja pri uporabi NSAR lahko pričakujemo večje tveganje za pojav tromboemboličnih dogodkov, edemov, povišanja krvnega tlaka ter poslabšanja srčnega popuščanja (1,2). Večja inhibicija encima COX-2 zaradi pojava neravnovesja med prostaciklinom in tromboksanom A2 vodi v večje tveganje za tromboembolične dogodke (2,17), vendar najverjetneje to ni edini mehanizem, ki vpliva na srčno-žilne dogodke v primeru uporabe NSAR (2,5). Z inhibicijo encima COX-2 povzročimo izgubo antiagregacijskega in vazodilatatornega učinka prostaciklina, hkrati pa zaradi večje sinteze tromboksana A2 večjo vazokonstrikcijo in agregacijo trombocitov (2,18). Izkazuje se, da z uporabo NSAR kratek čas in v najnižjih učinkovitih odmerkih zmanjšamo tveganje za pojav srčno-žilnih neželenih učinkov. V smislu cerebrovaskularnega tveganja različne študije prikazujejo uporabo različnih NSAR kot bolj tvegano. V vsakem primeru se svetuje, da pri bolnikih, ki imajo veliko tveganje za cerebrovaskularne neželene učinke, kot so na primer starostniki, izberemo drug analgetik ali omejimo čas trajanja zdravljenja. Razlog za vpliv NSAR na povišan krvni tlak je v zmanjšanju vazodilatativnega učinka in zmanjšanemu izločanju natrija. Poleg tega lahko uporaba NSAR zmanjša učinkovitost zdravljenja z ostalimi antihipertenzivi, saj lahko NSAR vplivajo na številne mehanizme, ki so udeleženi pri znižanju krvnega tlaka (2,5). Najvarnejši NSAR s stališča srčno-žilne varnosti, kar se je izkazalo v številnih študijah, je naproksen (2,5,19,20).
Neželeni učinki NSAR na ledvice so posledica zaviranja sinteze prostaglandinov, ki imajo pomembno vlogo pri vzdrževanju ustrezne prekrvavitve ledvic v primeru slabše prekrvavljenosti in posledično zagotavljanju ustrezne glomerulne filtracije. Na zmanjšano sintezo prostaglandinov v ledvicah imata vpliv oba encima, COX-1 in COX-2. Dolgotrajna uporaba NSAR je povezana z zmanjšanim delovanjem ledvičnega delovanja pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo; uporaba NSAR pa lahko vodi tudi v akutno okvaro ledvic. Za akutno okvaro ledvic so najbolj ogroženi starostniki, hemodinamsko nestabilni bolniki, bolniki na intenzivni diuretični terapiji, bolniki s srčnim popuščanjem ali cirozo in bolniki z že znano ledvično boleznijo (1,2,12). Poleg pojava edemov, lahko pri uporabi NSAR pričakujemo tudi druge elektrolitske motnje, kot sta na primer hiperkaliemija in hiponatriemija (1,2).
Ker NSAR povzročajo zmanjšano agregacijo trombocitov, se ob njihovi uporabi poveča tveganje za krvavitve. Pozorni moramo biti ob sočasni uporabi antiagregacijskih ali antikoagulantnih zdravil. Poleg tega lahko sočasna uporaba antidepresivov iz skupine selektivnih zaviralcev privzema serotonina (SSRI) poveča tveganje za krvavitve. Posebna previdnost je potrebna ob sočasnem predpisu NSAR, diuretika zanke in zaviralca sistema renin-angiotenzin-aldosteron (zaviralci angiotenzinske konvertaze ali zaviralci angiotenzina II). Zaradi hipovolemije, ki jo povzroča diuretik zanke, preprečitve vazodilatacije aferentne arteriole z NSAR in preprečitvijo vazokonstrikcije eferentne arteriole z zaviralcem sistema renin-angiotenzin-aldosteron lahko pride do akutne odpovedi ledvic, ki lahko vodi tudi v končno ledvično odpoved. Interakcija se najpogosteje izrazi pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Pri uporabi NSAR je potrebna previdnost pri sočasni uporabi drugih nefrotoksičnih zdravil, kot je na primer ciklosporin. Ob sočasnem jemanju acetilsalicilne kisline v preventivne namene je potreben razmak v jemanju z NSAR, saj lahko NSAR z reverzibilno vezavo na encim COX-1 zmanjša ali onemogoči ireverzibilno vezavo acetilsalicilne kisline, kar vodi v zmanjšan kardioprotektiven učinek acetilsalicilne kisline. Svetuje se, da pacient vzame NSAR 2 do 4 ure po acetilsalicilni kislini ali 8 ur pred acetilsalicilno kislino (2,21).
Ostali pomembni neželeni učinki, ki se lahko pojavijo ob jemanju NSAR obsegajo povišane vrednosti jetrnih transaminaz, pojav urtikarije, angioedema, generaliziranega pruritusa, tahikardije ali bradikardije, hipotenzije, slabosti in bruhanja, glavobola, bronhospazma, tinitusa, zmedenosti, halucinacij in redko nevtropenije ali aplastične anemije (1,2).
NSAR so varna in učinkovita zdravila če jih uporabljamo skladno z navodili. V primeru akutne bolečine je za pacienta najpomembnejše, da mu zdravilo čim hitreje olajša bolečino, zato je smiselno, da posežemo po zdravilu s hitrim sproščanjem. Če zdravimo kronično bolečino je smiselno, da razmišljamo v smeri čim manjše obremenitve pacienta s številom odmerkov v dnevu, zato je takšnemu smiselno predpisati zdravilo z dolgim delovanjem. Pred predpisom NSAR je potrebno pri pacientu pregledati vse možne kontraindikacije ter tveganje za pojav neželenih učinkov. NSAR je s stališča varnosti smiselno uporabljati v najnižjem učinkovitem odmerku čim krajši čas, pri čemer se je potrebno zavedati, da je za doseganje protivnetnega učinka potreben daljši čas jemanja NSAR, vsaj en do dva tedna. S spremembo načina aplikacije (npr. rektalno, parenteralno) se neželenim učinkom na gastrointestinalni sistem ne izognemo, izognemo se zgolj lokalnemu draženju. Pri predpisu NSAR pacientu ne smemo pozabiti na dejstvo, da so NSAR dostopni tudi brez recepta ter pacienta na to posebej opozoriti.